希望到失明

用于地理萎缩和Stargardt病

 

如果获得批准，乐玩体育或LBS-008将提供一种新的治疗选择。乐玩体育是一种每日一次的新型口服疗法，旨在减少引起Stargardt病（STGD1）和导致地理萎缩（GA）或晚期干性AMD的毒素在眼睛中的积累。这些毒素是视循环的副产品，视循环依赖于维生素A（视黄醇）对眼睛的供应。乐玩体育的工作原理是降低和维持血清视黄醇结合蛋白4 （RBP4）的水平，RBP4是视黄醇从肝脏转运到眼睛的唯一载体蛋白。通过调节视黄醇进入眼睛的量，乐玩体育减少了这些毒素的形成。在乐玩体育中，乐玩体育已经证明了其靶向特异性和效力，乐玩体育相信这对治疗（STGD1）患者和GA患者具有临床意义。

乐玩体育是一种有效的口服小分子RBP4拮抗剂，专门设计用于减少视黄醇向眼睛的输送，作为一种治疗方法，减少细胞毒性类双维甲酸的积累，保持视网膜组织的完整性，最终减缓或防止视力丧失。视黄醇转运到RPE需要RBP4， RPE表达一个特定的RBP4受体（STRA6）来调节维生素a的摄取。其他肝外组织不需要传递与RBP4结合的视黄醇，也不表达RBP4受体。这些组织能够吸收与非特异性载体如脂蛋白、甘油三酯和白蛋白结合的维生素A。

乐玩体育于2011年被美国国立卫生乐玩体育研究院（NIH）蓝图神经治疗网络（BPN）选为治疗干性AMD的有希望的候选药物。BPN于2004年启动，旨在促进小分子神经治疗的发展，在里程碑驱动的合作协议项目下，将赠款资金、行业标准科学专业知识和合同资源结合在一起。

此外，在英国国立卫生乐玩体育研究院（NIHR）于2018年发表的一篇系统综述中，乐玩体育使用的作用机制已被认可并推荐为STGD1和干性AMD临床开发的优先事项。NIHR在2018年筛选了7948篇文章，用于对干性AMD和STGD1的治疗乐玩体育进行系统评价。它的主要发现包括，乐玩体育研究重点应该放在这两种疾病的早期阶段（在视力受损之前），而且这两种疾病最有希望的治疗方法似乎是预防脂褐素和类双维甲酸的积累。因此，NIHR推荐了乐玩体育所利用的RBP4抑制机制，作为治疗干性AMD和STGD1的一种有前景的方法。

乐玩体育已经完成了乐玩体育在青少年STGD1患者中的为期两年的II期乐玩体育研究，并正在乐玩体育进行青少年STGD1患者的3期乐玩体育研究（DRAGON）和2/3期乐玩体育研究（DRAGON II），以及GA患者的3期乐玩体育研究（PHOENIX）。DRAGON乐玩体育研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照乐玩体育研究，旨在评估乐玩体育治疗青少年STGD1患者的安全性和有效性。DRAGON II试验是一项1b期开放标签乐玩体育研究，旨在评估乐玩体育在日本青少年STGD1受试者中的药代动力学和药效学，以及一项2/3期、多中心、双盲、安慰剂对照、随机乐玩体育研究，旨在评估乐玩体育在青少年STGD1受试者中的疗效、安全性和耐受性。PHOENIX乐玩体育研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照乐玩体育研究，旨在评估乐玩体育在GA受试者中的安全性和有效性。乐玩体育已在美国、欧洲和日本获得孤儿药乐玩体育官方网，并在美国获得罕见儿科疾病（RPD）乐玩体育官方网和快速通道乐玩体育官方网，在日本获得Sakigake（先锋药物）乐玩体育官方网。

疾病概要

黄斑变性疾病 

Stargardt病（STGD1）是一种遗传性少年型黄斑变性，目前尚无批准的治疗方法。这种疾病是由ABCA4基因突变引起的，这种突变会导致被称为类双维甲酸的有毒维生素a副产物加速形成和积累。在人体组织中发现的最突出的类双维甲酸被称为A2E （n -视黄醛- n -视黄醛乙醇胺）。A2E在眼组织中的积累导致乐玩体育进行性视网膜细胞死亡和永久性视力丧失。在STGD1患者中发现了500多个ABCA4基因突变。一些STGD1患者在20岁时出现严重的视力障碍。STGD1的患病率估计为万分之一。根据这一估计，大约有30,000名美国公民受到STGD1的影响。这一估计包括成人和儿童。

作用机理

视觉周期

在视觉周期中，维生素A（又名视黄醇，或全反式视黄醇）的加工始于将循环视黄醇输送到RPE。RBP4-视黄醇- ttr三元配合物呈现给RBP4受体，RBP4受体位于RPE基底表面。RBP4-TTR载体的作用是溶解视黄醇，并产生一个大分子大小的复合物，在肾脏中抵抗消除。进入RPE后，视黄醇经历一系列酶促反应，产生视觉发色团，11-顺式视网膜。视觉发色团被运送到视网膜，在那里它与视蛋白结合形成感光视觉色素，视紫红质。视紫红质的光活化释放全反式视网膜，由ABCA4蛋白运输出视网膜。